Die A38 ist etwa 220 Kilometer lang und beginnt südlich von Göttingen am Autobahndreieck Drammetal, das die A38 mit der A7 verbindet, und verläuft in östlicher Richtung bis nach Leipzig. Sie führt durch die Bundesländer Niedersachsen, Thüringen, Sachsen-Anhalt und Sachsen und kreuzt unter anderem die Autobahnen A71 (Autobahndreieck Südharz), A143 (Autobahndreieck Halle-Süd) und A9 (Autobahnkreuz Rippachtal). Am Autobahndreieck Parthenaue bei Leipzig endet die A38 an der A14.
Wichtige Orte an der A38 sind unter anderem Nordhausen, Merseburg, Sangerhausen, Markkleeberg im Landkreis Leipzig, Leinefelde-Worbis im Landkreis Eichsfeld, Heilbad Heiligenstadt, Bleicherode im Landkreis Nordhausen, Südharz im Landkreis Mansfeld-Südharz, Nordhausen, Merseburg, Sangerhausen, Markkleeberg im Landkreis Leipzig, Leinefelde-Worbis im Landkreis Eichsfeld, Heilbad Heiligenstadt, Bleicherode im Landkreis Nordhausen und Südharz im Landkreis Mansfeld-Südharz.